了解血管加压药给药的诀窍：重点关注去甲肾上腺素

目前的休克指南推荐将去甲肾上腺素作为一线血管加压药，以增加平均动脉压（mean arterial pressure， MAP）并最终恢复组织灌注。去甲肾上腺素（或去甲肾上腺素）是一种内源性儿茶酚胺，在节后交感神经和肾上腺中产生。在 1950 年代，它成为治疗休克的治疗武器库的一部分，从那时起就越来越受欢迎。尽管其在世界各地的重症监护病房（ICU）和手术室中普遍使用，但与其给药相关的临床实践仍存在异质性。我们在这里提供一篇关于危重患者血管加压药给药基础知识的简明实用文章，以去甲肾上腺素为例。

药理特征

去甲肾上腺素被单氨基氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶代谢，或通过再摄取到神经末梢。去甲肾上腺素的药代动力学可以用单室线性模型和一级消除模型进行建模。它作用于α-和β-肾上腺素能受体，触发由G蛋白介导的细胞内信号传导过程，产生无数的心血管效应，如图1所示。值得注意的是，去甲肾上腺素不仅通过增加动脉血管阻力来增加MAP，而且通过优化心脏前负荷和直接正性肌力来增加心输出量。

去甲肾上腺素的心血管效应。*肾上腺素效应：由持续后负荷引起的心肌舒张导致的心肌收缩力和每搏量增加所构成的自动调节机制。CPP 冠状动脉灌注压，MSFP 平均全身充盈压，P 压力，V 容积，CO 心输出量，MAP 平均动脉压

与药代动力学不同，去甲肾上腺素的药效学反应变化很大，主要取决于疾病的严重程度。在休克状态下，多种因素可能减弱其升压作用，包括酸中毒、缺氧、低钙血症、相对类固醇缺乏和受体下调等。虽然不存在最大剂量，但进一步增加超过高端剂量范围（例如>1mcg/kg/min）在药效学剂量-反应曲线上的效率可能较低，因为受体逐渐饱和。这为多模式策略提供了理论依据，因为作用于控制血管张力的平行代谢途径，如加压素受体、血管紧张素受体或一氧化氮调节，可以提供协同血管收缩作用，并减少过度（且可能有害）暴露于儿茶酚胺.然而，这些策略的价值应在临床试验中得到进一步证实。尽管其主要表现在心血管疾病中，但也有非心血管特性，如促炎细胞因子表达降低，这是脓毒症诱发的免疫麻痹的潜在因素。在不良反应中，报告显示心律失常、指、腹和心肌缺血的风险增加，呈剂量依赖性，以及意外外渗后皮肤坏死的风险增加。

目前的给药策略

由于去甲肾上腺素的半衰期很短（< 2.5 分钟），因此必须持续输注。制造商建议将去甲肾上腺素稀释在含葡萄糖的溶液中，因为生理盐水溶液中的去甲肾上腺素可能会被氧化失活。通常成人制剂的浓度范围为 16 mcg/mL至 128 mcg/mL。最近的数据强调了通过外周静脉途径短期（< 48 小时）、低剂量（< 15 mcg/min）使用稀释为 64 mcg/mL的去甲肾上腺素的相对安全性，尽管如此，在当前的重症监护室实践中，通过中心静脉途径给药仍然是主流和可取的做法。由于去甲肾上腺素有酒石酸盐、酒石酸盐或盐酸盐等多种剂型，分子量不同，药效与去甲肾上腺素碱等效，其中酒石酸盐是药效最弱的剂型，因此药物剂型在全球范围内存在很大差异。同样，在如何滴注药物方面也存在不同的做法，有的使用绝对值（即mcg/min），有的使用加权值（即mcg/kg/min）。由于其剂量是根据药效学效应--血压--来定制的，因此无论配方或剂量方案如何，都要根据临床目标来滴定。然而，这种异质性可能会影响临床数据的解释和交流、研究的设计和执行以及专家建议的遵守。因此，应寻求同质化和共识.

目前的指南建议通过滴定血管加压药来达到 65 mmHg 的初始 MAP 目标值。但在日常实践中，临床医生经常将目标定为更高的 MAP 值，尤其是在既往患有高血压的情况下，尽管最近的随机研究数据表明，将目标定为更高的 MAP 水平不会影响死亡率。由于血流动力学复苏的目标是恢复组织灌注，一些生理学研究评估了提高 MAP 水平对微循环变量的影响，结果发现存在很大的异质性。因此，MAP 目标的个体化可能是可取的，在评估组织灌注趋势的同时，以动态方式（即通过血管加压测试）测试不同的水平可进一步帮助实现个性化治疗。另一方面，在最近的一项随机对照多中心试验中，根据舌下微循环滴定血管加压药和液体对微循环流量和死亡率没有影响。还需要进一步研究，特别是考虑到去甲肾上腺素对区域循环（即肾脏或内脏）和器官特定灌注压目标的不同反应。

去甲肾上腺素峰值或累积剂量（儿茶酚胺负荷）已被用作临床严重程度的床旁替代指标。它是临床评分系统（即器官功能衰竭顺序评估评分）的一部分，与器官功能障碍和死亡率有关。事实上，去甲肾上腺素剂量阈值已被建议用于启动其他疗法，如血管加压素或类固醇。然而，临床医生在面对复杂的决策场景时，应考虑将去甲肾上腺素与其他变量（如组织灌注和器官功能障碍）结合起来，而不是仅仅依赖于一个参数，因为多种因素（如镇静剂的选择和剂量、机械通气或平衡失调）都可能对血管加压药的需求产生负面影响。

带回家的信息

去甲肾上腺素的使用仍存在许多不确定因素和改进空间。首先，需要就难治性休克或大剂量血管加压药等临床定义达成共识。随着新型血管活性药物的出现，提出不同药物（儿茶酚胺能药物和非儿茶酚胺能药物）之间的等效性有助于对不同药物和临床环境进行比较。未来的研究应涉及去甲肾上腺素的最佳用药时机、肥胖患者等特殊人群的用药策略以及血管活性药物的断药或降级。最后，在不久的将来，闭环血管加压输注系统的整合可能会改善临床实践。

总之，去甲肾上腺素是重症监护病房药物库的支柱。多年来，我们对这种药物的特性、临床应用和不良反应有了更深入的了解。在未来的研究中解决具体的不确定性问题，可以为患者提供更安全、更优质的治疗。

来源：Kattan. Knowing the ropes of vasopressor dosing: a focus on norepinephrine. Intensive Care Med 2024;epublished March 18th

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